摘要：心肌缺血再灌注损伤广泛存在于多种病理状况及临床治疗过程中。血管紧张素1-7是肾素-血管紧张素系统成员之一，能产生扩张血管、抑制血管平滑肌细胞增殖等与血管紧张素II相拮抗的生理作用。文章对Ang 1-7在心肌缺血再灌注引起的氧化应激、钙超载、炎症反应、细胞凋亡、血管内皮功能失调等方面的保护作用进行了综述。
关键词：血管紧张素1-7；心肌；缺血再灌注；肾素-血管紧张素系统；临床医学 文献标识码：A
中图分类号：R563 文章编号：1009-2374（2017）05-0094-03 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2017.05.046
心肌缺血再灌注（ischemia-reperfusion，I/R）损伤是指心肌在缺血的基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象。它是一种多因素参与的复杂病理过程，涉及多个环节。心脏移植、急性心肌梗死及其溶栓治疗、经皮冠状动脈介入治疗和冠状动脉旁路移植术等多种病理状况及临床治疗均能导致心肌缺血再灌注损伤。血管紧张素1-7（angiotensin 1-7，Ang 1-7）是肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）成员之一，能产生扩张血管、抑制血管平滑肌细胞增殖等与血管紧张素II（angiotensin II，Ang II）相拮抗的生理作用。Ang1-7能显著改善缺血再灌注引起的心肌收缩功能下降和心律失常。氧化应激、钙超载、炎症反应、细胞凋亡、血管内皮功能失调等在心肌缺血再灌注损伤中起重要作用。Ang1-7能够对这些机制产生抑制，从而发挥对心肌缺血再灌注损伤的保护作用。
1 Ang 1-7概述
1.1 Ang 1-7的性质、合成与代谢
Ang 1-7是相对分子质量为899.0的七肽，由天冬氨酸、精氨酸、缬氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、组氨酸和脯氨酸所构成。Ang 1-7主要有三个生成途径：（1）Ang II在脯氨酰肽链内切酶、脯氨酸羧肽酶和血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）的作用下生成Ang 1-7；（2）血管紧张素I（angiotensin I，Ang I）经脯氨酰肽链内切酶和中性内切酶的水解作用直接生成Ang 1-7；（3）Ang I在ACE2的作用下先生成血管紧张素1-9（angiotensin 1-9，Ang 1-9），再经血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）和中性内切酶作用生成Ang 1-7。Ang 1-7可被ACE降解为血管紧张素1-5（angiotensin 1-5，Ang 1-5）而失去活性。
1.2 Ang 1-7的特异性受体及其效应
Ang 1-7的特异性受体Mas受体是一种G蛋白偶联受体，由Mas原癌基因编码，具有七次跨膜结构。Ang 1-7与Mas受体结合后，可通过启动不同途径的细胞内信号转导，最终实现以下效应：（1）通过激活PI3K/Akt信号通路，使eNOS活化，生成NO；（2）通过PGI2介导cAMP生成和活化依赖cAMP的蛋白激酶，抑制Ang II活化ERK1/2。此外，Ang 1-7还能与ACE结合，减少缓激肽（BK）的降解，强化BK对血管的舒张作用。
2 Ang 1-7在心肌缺血再灌注损伤中的保护作用
2.1 抗氧化应激
氧化应激是心肌缺血再灌注损伤的一个重要机制。缺血时，黄嘌呤脱氢酶（xanthine dehydrogenase，XD）转变成黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO），同时ATP消耗，造成嘌呤代谢产物次黄嘌呤堆积；再灌注时，血液将大量分子氧带入缺血组织，在次黄嘌呤被XO氧化成黄嘌呤进而转化成尿酸的过程中，分子氧接受电子生成氧自由基，从而引起脂质过氧化，导致心肌细胞受损。脂质过氧化反应能产生丙二醛（MDA），对MDA含量的测定可反映氧自由基的生成量。超氧化物歧化酶（SOD）是机体重要的抗过氧化酶，广泛存在于机体各组织中，对SOD活性的检测可反映机体清除自由基的能力。在心肌缺血再灌注损伤早期，血清MDA含量升高而SOD活性下降，表明心肌缺血再灌注时氧自由基生成与清除的平衡被打破，氧自由基增多。Liao等通过在构建大鼠心肌缺血再灌注模型前进行Ang 1-7预处理来观察Ang 1-7对于心肌缺血再灌注的保护作用，并通过在部分实验组于Ang 1-7预处理前腹腔注射吲哚美辛，探讨环氧化酶（cycloxygenase，COX）是否参与Ang 1-7对心肌缺血再灌注损伤的保护作用。结果显示，与I/R对照组相比，经Ang 1-7预处理的大鼠心肌组织MDA含量明显减少、SOD活性增强；与Ang 1-7处理组相比，合用吲哚美辛和Ang 1-7的大鼠心肌组织MDA含量增加、SOD活性下降，表明Ang 1-7对于心肌缺血再灌注有抗氧化作用，并且环氧化酶/前列腺素（prostaglandin，PG）可能是其抗氧化机制中的重要环节。
2.2 改善钙超载
缺血时，心肌组织ATP生成减少，钠泵失活，细胞内Na+浓度升高，同时细胞内pH降低；再灌注时，Na+-H+交换体被激活，细胞内Na+浓度进一步升高，促使Na+-Ca2+交换体活性增强，细胞外Ca2+内流增加；此外，缺血再灌注产生大量氧自由基，使线粒体氧化磷酸化发生障碍，ATP生成减少，钙泵失活，胞质内Ca2+浓度升高。细胞内Ca2+的异常增多，使心肌超微结构受到损伤，引起肌原纤维发生挛缩、断裂，影响心肌的收缩功能，进而引起心律失常。Wang等通过测定大鼠心肌细胞缺血再灌注时的钙瞬变（calcium transient，CaT）发现，在心肌细胞再灌注时，Ang 1-7处理组与I/R对照组相比，心肌细胞舒张期细胞内钙浓度上升明显减少，提示Ang 1-7对心肌细胞再灌注时期钙超载有明显的改善作用。
2.3 抗炎症反应
心肌缺血再灌注激活白細胞，生成并释放大量炎性因子，导致组织细胞产生炎性损伤。NF-κB活化后移位入核在炎症反应发生的启动环节发挥重要的作用。心肌缺血再灌注时，NF-κB抑制蛋白IκBα表达降低，NF-κB亚基p65表达增加，提示心肌缺血再灌注时有NF-κB通路的激活。NF-κB激活后进入细胞核，引起IL-1、IL-6等炎性因子的生成和释放，介导组织细胞产生过度的炎症反应。Al-Maghrebi等在糖尿病自发性高血压大鼠心脏缺血再灌注实验中发现，经Ang 1-7处理的心肌细胞缺血再灌注后的NF-κB活性明显下降。进一步进行NF-κB基因阵列分析发现，Ang 1-7能明显下调NF-κB信号通路中Tlr2、Irak1、Ikbkb等分子的表达，同时，受NF-κB调控的C3、IL-1β、IL-6、Nalp12、Casp1等炎性因子的表达也显著降低，表明Ang 1-7能有效减少心肌缺血再灌注时炎症反应的发生。
2.4 抗细胞凋亡
心肌缺血再灌注时，心肌细胞凋亡明显增加，并且凋亡刺激基因的蛋白表达产物Fas蛋白及Fas蛋白配体（FasL）表达上调，提示细胞凋亡与心肌缺血再灌注损伤密切相关。胱天蛋白酶（caspase）级联反应是细胞凋亡过程的核心，caspase家族成员之一caspase-3作为细胞凋亡的执行者，在心肌缺血再灌注时，水解细胞的结构蛋白和功能蛋白，造成心肌细胞损伤。黄雪等用Hoechst33258核染色法检测乳鼠心肌细胞缺血再灌注后的凋亡情况时发现，未经Ang 1-7预处理的大部分心肌细胞凋亡率升高，细胞核呈浓缩致密的固缩状态或颗粒状荧光；经Ang 1-7预处理的心肌凋亡细胞数目明显减少，心肌细胞凋亡率降低，表明Ang 1-7具有对抗心肌缺血再灌注引起的细胞凋亡的作用。廖新学等用原位缺口末端标记法（TUNEL）对缺血再灌注后的大鼠心肌组织进行了细胞凋亡检测，结果显示，与I/R对照组比较，Ang 1-7处理组心肌细胞凋亡明显下降；与Ang 1-7处理组比较，Ang 1-7合用吲哚美辛组心肌细胞凋亡明显上升，提示血管紧张素1-7抑制细胞凋亡的作用与前列腺素的合成和释放有关。
2.5 保护血管内皮功能
血管内皮功能失调在心肌缺血再灌注损伤中起重要作用，心肌缺血再灌注后，内皮依赖性血管舒张反应发生缺失。心肌缺血再灌注时，血管内皮细胞分泌NO等血管舒张因子减少，分泌内皮素（endothelin，ET）等血管收缩物质增加，使冠状动脉发生收缩、痉挛，并产生血小板聚集，导致冠状动脉血流障碍而加重心肌损伤。循环内皮细胞（circulating endothelial cells，CEC）是血液中存在的脱落的内皮细胞，其数目可反映血管内皮损伤的程度。肖平喜等在检测家兔心肌缺血再灌注前后静脉血中ET-1的含量时发现，与I/R对照组比较，Ang 1-7组心肌细胞缺血后及再灌注后血浆中ET-1含量均明显减少。曾武涛等制备了家兔急性心肌梗死再灌注模型，并在心肌缺血前、后及再灌注后采集右房血进行了血清NO含量、NOS活性及CEC数目等血管内皮功能指标的检测。结果显示，心肌缺血前，Ang 1-7治疗组NO水平高于I/R对照组；缺血后，两组NO水平均比缺血前显著降低，但Ang 1-7治疗组NO水平仍高于I/R对照组；再灌注后，两组NO水平较缺血后进一步降低，但Ang 1-7治疗组NO水平依然显著高于I/R对照组。再灌注后，Ang 1-7治疗组、I/R对照组与假手术组相比NOS活性均降低，但Ang 1-7治疗组NOS活性降低幅度较小，并且与I/R对照组相比显著增高。测定心肌再灌注后的CEC数目，I/R对照组与假手术组相比CEC数目显著增加，Ang 1-7治疗组与I/R对照组相比CEC数目明显降低。上述结果表明：Ang 1-7对心肌梗死缺血再灌注时血管内皮功能有显著保护作用。
3 Ang 1-7的临床应用前景
虽然Ang 1-7对心肌缺血再灌注损伤有显著的保护作用，而对于其作为临床用药的研究却是刚刚起步，还处于临床前试验阶段。Ang 1-7在体内很快被肽酶降解，半衰期仅10s左右，并且口服时在胃肠道极易被破坏，因此其不利的药物代谢动力学特点使Ang 1-7的临床应用受到了一定的限制。现已研制出性状较为稳定的Ang 1-7类新制剂，如：Ang 1-7非肽类似物（如AVE0991等）作为Mas受体激动剂，具有心血管保护和抗高血压作用；Ang 1-7口服制剂2-羟丙基β-环糊精（HPβCD）/Ang 1-7，能有效增加小鼠血清Ang 1-7浓度，抑制血栓形成；用乳酸菌包裹的Ang 1-7使其形成硫醚桥，能提高Ang 1-7在组织及血清中的稳定性；经脂质体运载的Ang 1-7经动物实验证实也能产生良好的降压作用。鉴于肾素-血管紧张素系统在体内分布广泛，使用Ang 1-7和Mas受体激动剂是否会对正常器官的功能造成影响，其有效剂量及安全性仍需更多动物及临床试验进行探讨。
综上所述，心肌缺血再灌注损伤是一种多因素参与的复杂病理过程，Ang 1-7可通过多种机制对其发挥保护作用。随着Ang 1-7研究的深入，对Ang 1-7新制剂的研发，将为心肌缺血再灌注损伤的临床治疗提供更广阔的前景。
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基金项目：国家自然科学基金资助项目（81372029）；国家级大学生创新创业训练计划项目（201510081007）。
作者简介：张恒（1994-），男，江苏苏州人，华北理工大学临床医学院本科学生，研究方向：临床医学；李树民（1972-），女，华北理工大学基础医学院副教授，研究方向：肾素-血管紧张素系统与器官缺血再灌注损伤。
（责任编辑：蒋建华）