摘要：放射性肺损伤是胸部恶性肿瘤患者接受放射治疗后，放射野内正常的肺组织发生的早期急性肺炎炎症反应，严重者后期容易转化为放射性肺纤维化。其不仅严重影响了患者的生活质量，甚至可导致患者死亡。放射性肺损伤的发病机制至今尚没有被完全认识。目前报道的相关机制有靶细胞学说、细胞因子学说、氧自由基产生过多学说、免疫反应学说。本文就以上学说展开的相关研究做一综述。
关键词：放射性肺损伤；发病机制；综述；细胞因子
中图分类号：R256.1文献标志码：A文章编号：1007-2349（2015）05-0081-03
放射治疗在胸部肿瘤的治疗中占有重要的地位。约70%的胸部肿瘤患者需要进行放射治疗。而肺是剂量限制性器官，极大地限制了对肿瘤的放疗剂量，并易造成肺的放射损伤。放射性肺损伤（radiation-induced pulmonary injury，RIPI）是指肺组织受放射线照射后出现的一系列病理变化，照射初期以渗出性炎症为主，6-12周后出现间质性肺炎，后逐渐发展为慢性炎症，部分患者最终形成肺纤维化乃至肺实变。放射性肺损伤的发生率国内外报道不一，约8.25%-58%[1]。
放射性肺损伤的发病机制至今尚没有被完全认识。20世纪50年代的研究多为病理形态学的观察；80年代主要集中于“关键靶细胞”的研究，近期关于细胞因子的研究居多，本文将相关机制归纳起来有以下几种学说。
1靶细胞学说
血管内皮细胞和肺泡Ⅱ型上皮细胞是放射线损伤肺脏的最重要的靶细胞。血管内皮细胞（VEC）是血管中重要的辐射敏感细胞，正常的血管内皮细胞能调节血管的生长、血管的舒张和收缩、血细胞的黏附和非黏附以及抗凝和促凝的平衡，从而使其在保持血管结构的完整性，保持血液的流动性，介导炎症反应和对免疫的应答都起着重要的作用。压致死量照射后早期即可出现微血管的形态改变，血管内皮细胞空泡化，随着放射剂量增加与时间延长，空泡扩大成囊状，把细胞膜推挤至对侧的毛细血管壁上，以致阻塞管腔，细胞破裂、脱落，在细胞脱落的内皮损伤部位有血小板附着，造成毛细血管的栓塞。可见胶原纤维在管腔内堆积，造成阻塞和纤维化[2-3]。血管内皮细胞合成的血管紧张素转换酶（ACE）和血浆素源激活因子（PLA）降低，直接削弱纤溶能力，使血管通透性增加，造成肺间质水肿和炎症细胞浸润而导致放射性肺炎[1]。放射线会同时损伤Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮细胞，Ⅱ型肺泡上皮细胞在肺中至少有两个重要功能：1、合成和分泌肺泡表面活性物质，对于维持肺泡稳定性起作用；2、是肺泡上皮细胞的干细胞，Ⅰ型肺泡上皮细胞损伤往往由Ⅱ型肺泡上皮细胞分裂分化和再生加以修复。增生的Ⅱ型肺泡上皮细胞一部分可作为对Ⅰ型肺泡上皮细胞损伤的修复，另一部分异常不成熟的Ⅱ型肺泡上皮细胞可能丧失代替Ⅰ型肺饱上皮细胞的修复功能导致肺内成纤维细胞过度增殖，最终形成纤维化。已有研究表明型肺泡上皮细胞受损时，分泌功能丧失，使成纤维细胞异常增生，同时影响其对Ⅰ型肺泡上皮细胞的修复，导致不可逆的肺纤维化的发生[4-5]。白蕴红等[6]采用光镜、电镜及半定量方法连续观察了大鼠经胸部照射30 gy后Ⅱ型肺泡上皮细胞的变化。结果显示照射后早期Ⅱ型肺饱上皮细胞增生、肥大，线粒体肿胀、膜破裂，板层小体早期数量少、体积小，后期数量多、体积大。Ⅱ型肺泡上皮细胞数目在照射后0.5个月减少，1个月后增加，3个月达高峰，而后下降。这说明Ⅱ型肺泡上皮细胞在照射后发生了改变。
2细胞因子学说
但是随着分子生物学技术的发展，人们逐渐认识到单一靶细胞或靶组织受损的观念已无法解释肺照射后一系列的动态变化。大量动物实验和临床研究表明，放射性肺损伤不仅仅是单一靶细胞损伤的结果，而是一个有多种细胞参与，多种细胞因子调控的复杂过程。现在一般认为：细胞因子介导的多细胞间的相互作用起始并维持着放射性肺损伤的全过程[1-2]。如参与局部损伤与炎症反应的因子白介素（IL-1α、IL-1β、IL-4、IL-8等）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、单核细胞趋化蛋白（MCP）。以及参与组织修复和器官纤维化的因子，如肿瘤坏死因子-β（TNF-β）、血小板源性生长因子（PDGF）、转化生长因子β（TGF-β）、成纤维细胞生长因子（FGF）。
2.1对TGF-β表达的研究在众多细胞因子中，对转化生长因子β（Transforming Growth Factorβ，TGF-β）的研究最多，被公认与放射性肺纤维化的形成关系最密切。其基因定位于人类19号染色体长臂上，以三种独立的肽分子形式存在，即TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3。TGFβ可选择性刺激人胚胎成纤维细胞Ⅰ型胶原（CⅠ）、Ⅲ型胶原（CⅢ）及纤维结合素（FN）合成，抑制蛋白水解酶表达从而减少胞外基质降解。TGFβ1不仅促进纤维形成，还对淋巴细胞、中性粒细胞及单核细胞有化学趋向性。Rube[7]研究了小鼠TGF-β基因表达在急性和迟发放射性损伤中的作用。分别于肺损伤的潜伏期（放射后1周内）、肺炎期（6周内）和纤维化期（24周）活杀小鼠并进行相关检测。发现在潜伏期，TGF-βmRNA水平升高与肺泡巨噬细胞的出现相关联；在肺炎期，可以发现TGF-β表达显著增加，并且发现，是Ⅱ型肺泡上皮细胞和成纤维细胞，而不是炎症细胞，是TGF-β表达的重要来源，这种TGF-β表达的增加主要位于组织病理确认的肺损伤区域。Nishioka[8]用腺病毒介导的可溶性转化生长因子-β（TGF-β）Ⅱ型受体改善肺放射性纤维化的研究，认为这种受体可以作为一种显性负性突变体吸附于TGF-β并抑制野生型受体的功能。实验结果表明TGF-β在导致肺的放射性纤维化中起着关键的作用。
2.2对TNF、白介素等致炎因子表达的研究Rube[9]给予C57BL/6J小鼠全胸照射12 gy，在肺炎期，TNF-α、IL-1α、IL-6的表达均显著上升并于8周时达到高峰。在照射后4周内，肺组织的病理切片检查仅发现5～30%的肺组织损伤，但是到8周、16周和24周时，组织病理切片可发现70～90%的肺组织存在机化性肺泡炎。实验显示，在肺照射后最初的几个小时内会出现短暂的细胞因子反应，没有可检测到的组织病理学损伤；这些致炎细胞因子持续升高时，开始出现明显的急性机化性肺泡炎的病理改变。Rube[3]进一步证实，细胞因子表达的增加并诱发的各种级联反应是放射性肺损伤的决定因素。Rube[10]进一步报道，在肺的放射反应中，最主要的促炎症反应因子包括TNF-α，IL-1和IL-6。
2.3对NF-β、AP-1、bFGF等其他因子表达的研究研究显示，核因子β（nuclear factor-β，NF-β）是一种控制编码细胞因子、细胞黏附分子、疾病和健康状态下一些基因表达的转录因子。越来越多的研究证据表明NF-β极易被辐射激活，同时也显示着它与放射性损伤有着密切的关系[11]。Haase[12]进行了核因子（NF-β）在放射性肺损伤中的作用的研究，实验提示，肺受照射后，核IkappaBAIpha的缺失，导致NF-β的DNA结合活性被持续活化，在维持肺的慢性炎症和间质细胞的脯氨酸过多症中起着重要的作用。Haase[13]研究了激活蛋白（因子）-1（AP-1）在放射性肺损伤中的作用。对Fischer大鼠左肺单次照射20 gy，在照射后早期可检测到AP-1DNA结合活性升高，在照射后5.5周开始，AP-1DNA结合活性几乎完全消失，而恰在此后2.5周，纤维性肺泡炎开始出现，提示AP-1功能的完全丧失在放射性肺损伤中起着关键的作用。Fuks[14]进行了碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）与血管内皮细胞凋亡关系的研究。在照射前或后即刻静脉注射bFGF则能抑制内皮细胞凋亡的发展，并防护小鼠出现致命的放射性肺炎。但是Tee[15]却认为bFGF不能防护放射性肺炎的出现，其实验显示，尽管静脉注射了bFGF，但12.5 gy（放射抗拒的C3Hf/Kam小鼠的LD50）的全肺单次照射后，C3Hf/Kam小鼠仅出现少于1%的内皮细胞凋亡。
3氧自由基产生过多学说
电离辐射的生物学效应是由活性氧物质的产生开始的，如超氧化物、过氧化氢。大量的自由基和（或）低的抗氧化作用会发生氧化应激，导致生物分子的化学变化，引起结构和功能的改变。超氧化物歧化酶（SOD）对机体的氧化与抗氧化平衡起着至关重要的作用，此酶能清除超氧阴离子自由基（O-2）保护细胞免受损伤。Kang[16]研究了氧化应激与照射损伤的关系。认为肺照射后15-20周，氧化应激出现，转基因鼠中高表达的超氧化物歧化酶可通过降低氧化应激而防护肺的照射损伤。
4免疫反应学说
放射性损伤在临床上最常见的现象是放射损伤发生在放射野内，即野内效应（in-field effect）。但临床上有时会出现放射性肺炎发生于照射野之外，甚至可能在健侧肺组织。这是一种由免疫介导引起的双侧淋巴细胞性肺泡炎，称为散发型放射性肺炎，是由大量的T淋巴细胞受到刺激发生免疫应答反应所致。这种肺炎占放射性肺炎的5～10%，而患者呼吸困难的程度与肺照射体积不相符，症状消退后常常不继发纤维化为特征。这类患者表现与过敏性肺炎类似，对激素治疗较为敏感[17-18]。综上所述，放射性肺损伤是多因素造成的结果，表现为照射后射线引起多种靶细胞损伤，细胞损伤后立即引起各种细胞因子、炎性因子等的表达改变。因此，研究相关细胞因子的机制，并从中筛选特异性与敏感性都适宜的临床预测指标，在放疗前识别那些易发生RIPI的高危个体，对其设计个体化放疗方案，采取有针对性防治策略均具有较高的临床实践意义。
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（收稿日期：2015-02-02）