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对照研究
[中图分类号] R737.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）10（b）-0092-04
Clinical effect of Recombinant Human Interferon alpha 2b Vaginal Effervescent Capsules combined with Pidotimod in the treatment of cervical human papillomavirus infection
WANG Jing1 FENG Tongfu1 DU Xin1 ZHENG Rong1 YAN Yuan1 WANG Yan1
1.Department of Gynecology， Hubei Maternal and Child Health Hospital， Hubei Province， Wuhan 430070， China; 2.Department of Gynecology， Xiaonan District Maternal and Child Health Hospital， Hubei Province， Xiaogan 432100， China
[Abstract] Objective To investigate the curative effect of Recombinant Human Interferon alpha 2b Vaginal Effervescent Capsules（Xinfuning） combined with Pidotimod in the treatment of cervical human papilloma virus （HPV） infection. Methods From January 2014 to December 2018， 100 patients with cervical HPV infection who diagnosed and treated in Materna and Child Health Hospital of Hubei Province were selected. According to the principle of random grouping， there were divided into group A and group B， 50 in each group. Group A was treated with Xinfuning alone and group B was treated with Xinfuning combined with Pidotimod. Reexamination after 6 months of treatment， the levels of plasma T lymphocyte subsets （CD3+， CD4+， CD4+/CD8+） were detected. The therapeutic efficacy， recurrence rate and adverse reactions were analyzed. Results The effective rate of group B was higher than that of group A， the difference was statistically significant （P < 0.05）. The levels of plasma T lymphocyte subsets （CD3+， CD4+， CD4+/CD8+） of group B were significantly higher than those of group A， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The recurrence rate of group B was significantly lower than that of group A， the difference was statistically significant （P < 0.05）. The incidence of adverse reactions in group A and group B was basically the same， and there were no statistically significant differences （P > 0.05）. Conclusion Xinfuning combined with Pidotimod can effectively improve the immune function of patients with HPV infection， the curative effect and safety， which is worthy of further clinical promotion.
[Key words] Pidotimod; Xinfuning; Human papilloma virus; Effect; Randomize controlled trial
人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）是乳多空病毒科的乳头瘤空泡病毒、球形双链DNA病毒，可感染皮肤黏膜引起鳞状上皮增殖[1]。其中HPV感染生殖器疣占15%～20%[2]，HPV侵犯宫颈后出现局部组织感染性病灶，长期、持续性感染进而引起肿瘤性病变，如宫颈上皮内瘤变、宫颈癌[3]。近年来宫颈癌发病率呈逐年上升、年轻化趋势，因此，预防宫颈癌的发生首先应加强对HPV感染的治疗[4-5]。目前，药物治疗是宫颈HPV感染常用的治疗方法之一，如何有效确保患者的治疗效果具有重要的临床意义。
辛复宁为重组人干扰素α-2b阴道泡腾胶囊，具有多重免疫调节和抗病毒作用，临床治疗宫颈HPV感染疾病效果尚好[6]，有研究指出存在复发致疗效欠佳[7-8]。匹多莫德是一种免疫促进剂，通过非特异性、特异性免疫反应增强机体的免疫能力，临床上已广泛应用于多种感染性疾病的治疗[9-10]。而匹多莫德联合辛复宁治疗宫颈HPV感染的效果有待观察、证实。本研究拟通过前瞻性随机对照实验观察单独使用辛复宁及辛复宁联合匹多莫德对成人宫颈HPV感染的治疗效果，探讨其对免疫功能的影响及疗效差异，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2013年1月～2017年12月湖北省妇幼保健院（以下简称“我院”）确诊治疗的宫颈HPV感染患者100例，按随机分配原则分为A组和B组，每组50例。A组年龄24～57岁，平均（40.69±10.53）岁;平均体重指数（BMI）（22.7±1.5）kg/m2;已婚41例，未婚9例;孕次0～6次，平均（1.71±1.37）次;HPV感染类型分别为16型17例，18型15例，31型13例，其他型5例。B组年龄26～58岁，平均（41.05±10.78）岁;平均BMI（22.5±1.8）kg/m2;已婚40例，未婚10例;孕次0～6次，平均（1.73±1.49）次;HPV感染类型分别为16型19例，18型16例，31型9例，其他型6例。两组患者在年龄、BMI、婚姻状况、孕次、HPV感染类型等比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准。
纳入标准：①有性生活史且本次研究知情并签署同意书;②有月经和分泌物异常、坠胀感等临床症状;③经妇科检查、实验室检查等证实为宫颈HPV阳性且TCT未见异常者;④初次诊断并接受治疗者。排除标准：①妊娠期、哺乳期者及1年内有妊娠计划者;②有生殖道炎症，如支原体感染、衣原体感染、淋病等，阴道炎症，盆腔炎症，宫颈上皮内瘤变或宫颈癌者;③心、肝、肾等重要器官疾患者;④自身免疫性疾病者;⑤其他部位恶性肿瘤患者;⑥无法随访者;⑧本次治疗药物过敏史;⑨1个月内有激素、免疫制剂、抗感染等治疗史。
1.2 方法
1.2.1 治疗方案 A组给予辛复宁（上海华新生物高技术有限公司，产品批号：201905058）。月经干净3 d后每晚睡前清洁外阴，取仰卧位，将辛复宁置于阴道后穹隆接近宫颈口处，每晚1粒，10 d为1个疗程，经期停用，共3个疗程。B组在A组的基础上给予匹多莫德口服溶液（江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂，产品批号：2019010905133），0.8 g/次，2次/d，共60 d。治疗期间注意膳食营养，改善营养不良状况，禁止性生活、盆浴，治疗结束后3个月内性生活使用避孕套等。
1.2.2 检测指标及方法 液基薄层细胞检测（TCT），采用新柏氏液基细胞学检测，购自豪洛捷医疗科技（北京）有限公司;采用核酸分子快速杂交技术进行HPV基因分型，仪器购自江苏健友医疗科技有限公司;采用DNA扩增仪（杭州博日科技有限公司）检测HPV-DNA载量;治疗前后采用流式细胞仪（CytoFLEX，美国Luminex公司）检测血浆T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）水平。
1.2.3 疗效评判标准 两组按治疗方案治疗6个月后来我院复查。月经及分泌物异常、坠胀感等临床症状基本消失、HPV DNA载量 < 0.6×102 拷贝/mL、HPV阴性、宫颈局部组织无病灶，为显效;临床症状明显缓解、HPV DNA载量在0.6×102～1.0×102拷贝/mL、HPV阴性、宫颈局部组织有病灶、T细胞亚群的数目降低，为有效;临床症状无缓解、HPV DNA载量 > 1.0×102 拷贝/mL、HPV阳性、宫颈组织局部恶化、有早期宫颈癌表现如临床阴道流血，为无效;随访6个月后结合临床表现和检测HPV-DNA载量 > 1.0×102拷贝/mL，为复发[11-12]。治疗有效率=（显效数+有效数）/总例数×100%。
1.2.4 药物不良反应及安全性观察 观察A、B两组用药后不良事件的发生情况。不良反应包括恶心呕吐，发热，皮疹，粒细胞减少，阴道灼热，腹部坠、胀、疼感，腰酸等。
1.3 统计学方法
采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验;计数资料用率表示，組间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗效果比较
B组治疗有效率高于A组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。
2.2 两组治疗前后血浆T淋巴细胞亚群比较
治疗前，两组血浆CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比较差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，两组血浆CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治疗前，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。治疗后，B组血浆CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于A组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。
2.3 两组复发率比较
A组和B组复发率分别为8.0%（4/50）、20.0%（10/50），B组复发率明显低于A组，差异有统计学意义（χ2 = 4.956，P < 0.05）。
2.4 两组不良反应的发生情况
两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。
3 讨论
宫颈HPV感染可引起宫颈上皮内瘤变，甚至是宫颈癌。药物治疗是有效的方法之一，但仍有部分患者复发[13]，如何有效治疗HPV感染具有重要的临床意义。
辛复宁属于广谱抗病毒药物，可抑制细胞增殖、调节免疫功能，促进鳞状上皮再生与修复，有效杀灭宫颈HPV，具有较好的临床疗效。但实际应用过程中，10%～30%的患者疗效不显著或治疗后复发[8，14-15]。研究表明，在宫颈HPV感染发生发展、转归中，机体免疫力起着重要作用。人体免疫功能低下时，HPV不易被清除或灭杀，或停止治疗后HPV再次侵犯宫颈，导致疗效不显著或治疗后复发;人体免疫功能强大时，90%的HPV感染者可经自身免疫应答而清除[16-17]。匹多莫德是一种免疫增强剂，通过刺激自然免疫、体液免疫、细胞免疫发挥显著抗菌和抗病毒活性[18-22]。因此，其可作为多种感染性疾病的辅助治疗药物，提高疾病治疗的临床效果。
本研究显示，B组患者治疗有效率及治疗后血浆CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明显高于A组，提示辛复宁联合匹多莫德可有效改善患者的免疫功能，提高治疗效果。这可能是由于辛复宁治疗过程中，有效抑制宫颈HPV DVA转录、复制，减少HPV感染引起的局部炎性反应及对患者宫颈组织的损伤。但其对机体免疫功能无明显作用，部分患者HPV未能完全清除，疗效欠佳。联合匹多莫德治疗后，通过刺激自然免疫、体液免疫、细胞免疫产生免疫增强效应，提高机体免疫能力，全面杀灭HPV并提高治疗效果。同时，本研究1年内随访发现B组患者复发率明显低于A组，提示该疗法能有效减少宫颈HPV复发。这可能是由于辛复宁联合匹多莫德治疗，改善了机体免疫功能，促进机体的免疫监视、免疫防护和免疫自稳功能。不仅可阻断病变部位HPV的复制及向邻近组织细胞侵袭，还有可能在HPV侵袭时，激活机体对HPV的免疫应答作用抵御HPV再次感染，从而达到防复发的作用。此外，研究还发现B组和A组患者不良反应发生率基本相同，提示辛复宁联合匹多莫德具有较好的安全性。可能是由于匹多莫德口服后药物经尿液以原型排出体外，其半衰期约1.66 h[10]，故联合用药不显著增加患者不良反应的发生风险。
综上所述，辛复宁联合匹多莫德可有效改善宫颈HPV感染患者的免疫功能，提高治疗效果，且用药安全性良好，值得临床进一步推广。
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（收稿日期：2019-07-30 本文编辑：任 念）