摘要：氨甲环酸已较广泛应用于外科围手术期，但是其应用效果评价尚缺乏深入研究。目前多项随机对照试验证实氨甲环酸在围手术期应用效果。在不同类别的手术中，氨甲环酸均可减少输血率和出血风险。但是，对于氨甲环酸引发的血管事件的危险性，尚需要大规模临床试验进行安全性研究。
关键词：氨甲环酸；手术失血；输血；血管事件；安全性
术中及术后出血是外科手术面临的重要问题，目前主要应对措施为：减少手术出血或者给予患者输血。由于目前输血的来源主要是异体血，这可能带来如免疫反应、疾病传播、血管内溶血、凝血功能障碍、肾功能不全或衰竭、死亡等额外风险。因此，控制围手术期出血可能是一种安全有效的应对措施。氨甲环酸（Tranexamic Acid，TXA）是抗纤维蛋白溶解合成制剂，氨甲环酸能强烈吸附于纤溶酶和纤溶酶原赖氨酸结合部位（LBS），抑制纤溶酶、纤溶酶原与纤维蛋白结合，从而抑制了由纤溶酶所致的纤维蛋白分解。20余年来，氨甲环酸已被广泛使用于外科手术。本文就氨甲环酸在不同类型的手术中的术中输血、术后出血、血栓形成和死亡率等进行综述。
1氨甲环酸降低术中出血
已有多项随机临床试验评估氨甲环酸在不同类型手术中，对围手术期出血的影响。大部分实验以术中失血量、术后可见失血量、输血量等为评价指标，比较氨甲环酸与安慰剂或者类似药物的作用效果。氨甲环酸可抑制抗凝血因素，促进凝血，减少手术操作止血，降低术中出血。
1.1氨甲环酸可降低肛肠外科手术术中出血 大规模临床研究发现，TXA可显著降低肛肠外科手术中出血。陈琳琳等人[1]通过纳入100例结直肠癌患者，将其随机分为氨甲环酸组和对照组（每组50例），氨甲环酸组术前20 min静脉滴注氨甲环酸10 mg/Kg，术后继续静脉滴注1.6 g/d，连用3 d；对照组则仅用0.9%氯化钠溶液。记录两组手术时间、术中出血量、术后出血量等指标后，发现氨甲环酸组术中出血（245±59）mL，对照组术中出血（339±68）mL，氨甲环酸组术中出血量较对照组明显减少，差异有显著意义（P<0.05）。
张彤[2]同样纳入了80例直肠癌患者，并随机分为氨甲环酸组及对照组，两组患者的年龄、性别无显著性差异，研究发现，氨甲环酸组平均出血量（277.52±96.61）mL，对照组平均出血量（520.61±220.21）mL，两组患者有显著性差异（P<0.05）。
1.2氨甲环酸降低肝脏外科手术的术中出血 临床研究同样发现氨甲环酸可减少肝切除术中出血。杨红明等人[3]纳入50例肝切除患者，将其随机分为对照组和氨甲环酸组（每组各25例），氨甲环酸组给予氨甲环酸100 mg/Kg（总量≤5 g），对照组给予等量生理盐水，于术前30 min先给予负荷量20 mL，剩下的则静脉泵入，泵注速度均为15 mL/h。观察患者术中出血量。
在对照组的25例患者手术结束后，其术中出血总量为（875.9±143.4）mL；氨甲环酸组的为（769.2±130.7）mL，与对照组比较，氨甲环酸的出血总量减少明显（P<0.05）。
1.3氨甲环酸可降低骨科手术术中出血 Norio Imai等人主持了对氨甲环酸减少全髋关节置换术中出血的临床研究[4]。该项研究共纳入117例患者，并将其随机分为了5组：对照组1（未给予氨甲环酸）、单阶段组2、3（术前与术后两组）、双阶段组4、5（单阶段给药后6 h再次给药）。给药剂量均为1 g氨甲环酸（对照组不给药）。结果显示，术前给药的两组（单阶段组2、双阶段组4）术中出血分别为280 mL和273 mL，明显低于其它三组（组1出血405 mL，组3出血377 mL，组5出血372 mL），且差异有统计学意义（P<0.05）。
杨宝辉等人[5]总结了8项脊柱外科的随机对照研究（n=501；氨甲环酸组253例，对照组248例）。研究发现，与对照组相比，围手术期给予静注氨甲环酸可明显减少脊柱外科术中失血量，失血量最低33.84 mL，最高222.73 mL，平均减少失血体积128.28 mL（95%CI：33.84～222.73 mL；P=0.008；I2=69%）。
2氨甲环酸减少外科手术术后失血
术后出血是外科手术常见的并发症之一，它不仅影响手术预后，延迟愈合，严重的术后出血可能需要二次手术。多项研究发现，氨甲环酸可以帮助减少术后出血，减少因失血带来的影响。
2.1氨甲环酸可减少胸外科术后出血 胸腔内大出血是胸外科手术的严重并发症，胸外科手术术后需要严密监测患者生命体征及出血量。临床研究已经发现氨甲环酸可减少胸外科手术术后出血。
Dell"Amore A等人[6]主持的试验纳入了89例肺切除术的患者，随机分配到两个研究组中：氨甲环酸组45例和安慰剂对照组44例。给药方案为术中应用试验溶液灌洗胸腔（氨甲环酸组为5 g氨甲环酸溶于100 mL生理盐水，对照组为100 mL生理盐水）。
在术后第一个12 h内，氨甲环酸组的失血量较对照组显著减少（298.2±73）mL vs （458.1±89）mL，P<0.02；在术后第一个24 h内也观察到相同的趋势，但是未发现统计学意义（589.5±109.6）mL vs （633.72±184.4）mL，P=0.06。这说明，肺癌手术后在局部使用氨甲环酸可以减少术后出血和输血量。
2.2氨甲环酸降低肛肠外科手术术后出血 研究[1]发现，氨甲环酸组的术后3 d内，每天的引流量以及总引流量均明显低于对照组：术后1 d，引流量（210±35）mL vs （277±48）mL（P<0.01）；术后2 d，引流量（91±24）mL vs （114±43）mL（P=0.04）；术后3 d，引流量（33±22）mL vs （55±23）mL（P=0.04）；总引流量（343±79）mL vs （454±99）mL（P<0.01）。这说明在术后继续使用氨甲环酸能有效减少术后创面的渗血，对结直肠癌根治术这种创面较大、剥离组织较多的手术具有良好的止血作用。
3围手术期应用氨甲环酸对输血率、输血的影响
Crescenti A等人[7]研究了氨甲环酸对行耻骨后前列腺癌根治术患者术中输血的影响。试验纳入人群为200例接受前列腺癌根治术的患者。选择试验对象的排除标准为房颤，接受药物释放支架治疗的冠状动脉疾病，严重慢性肾功能衰竭，先天性或获得性血栓形成倾向，以及已知或怀疑氨甲环酸过敏等。输注方案为术前20 min，输注500 mg氨甲环酸（对照组为等量的生理盐水）；手术中以250 mg/h速率连续输注氨甲环酸（对照组为生理盐水）。
在氨甲环酸组（该组100例患者），术中输血的患者为34例（输血率34%）；对照组（该组100例患者）中，输血患者为55例（输血率55%），绝对减少输血率21%，95%CI 0.07～0.34。应用氨甲环酸治疗并接受输血的患者的相对危险度为0.62（0.45～0.85）。相关结果说明，氨甲环酸在前列腺癌根治术中应用具有明显的疗效，可以有效减少术中输血概率。
Kun Tae Ahn等人[8]纳入55例A型急性主动脉夹层患者，将其随机分组，氨甲环酸组26例，对照组29例，术中持续输注氨甲环酸（对照组为生理盐水）。结果发现，两组组输注MAP液体（10.5±8.7） units vs （16.2±10.0） units；输注新鲜冰冻血浆（9.3±8.6） vs （17.1±10.0） units；输注血小板浓缩液（20.4±12.2） vs （29.7±14.9） units，均有显著差异（P<0.05）。
4应用氨甲环酸的安全性评估
氨甲环酸抑制纤溶酶的特性增加了其发生血管事件的可能性，很多实验并未报道氨甲环酸的安全性。目前，尚不能确定氨甲环酸能否增加血管事件发生率。
Crescenti A等人[7]对所有参加实验的患者进行了长期随访，以评估血管事件方面长期的安全性。结果显示，所有患者均未失去随访，在1个月的随访中，对照组记录了2例血栓栓塞事件（均为下肢深静脉血栓形成），氨甲环酸组未记录到血栓栓塞发生。6个月随访时，对照组记录了3例患者的血栓栓塞事件（1例心肌梗死，1例肺动脉血栓栓塞和1例下肢深静脉血栓形成），氨甲环酸组记录了2例（1例心肌梗死，1例下肢深静脉血栓形成）。总计对照组发生5例血栓栓塞事件，氨甲环酸组发生2例（RR 0.4，95%CI 0.09～1.74，P=0.4）。这表明与安慰剂相比，氨甲环酸不能增加前列腺癌根治术后的血栓栓塞发生的可能性。
Katharine等人[9]对127篇文章描述的129项随机对照试验进行了系统回顾和Meta分析，研究共纳入10488例患者，其中5484例患者被分配到氨甲环酸组，5004例患者被分配到对照组。中位数样本的大小为60例患者（范围10～660）。其中，研究氨甲环酸对心肌梗死发生影响的73项（56%），对中风71项（55%），对深静脉血栓形成72项（56%），肺栓塞66项（51%）。Meta分析结果显示，与对照组相比，氨甲环酸组发生心肌梗死的可能性（RR 0.68，95%CI 0.43～1.09，P=0.11）并无统计学差异。同样，对氨甲环酸可能引起的中风（RR 1.14，95%CI 0.65～2.00，P=0.65），深静脉血栓形成（RR 0.86，95%CI 0.53～1.39，P=0.54）和肺栓塞（RR 0.61，95%CI 0.25～1.47，P=0.27）的影响都还不具有统计学差异。
现有研究发现，氨甲环酸并不会增加死亡率。Katharine等人[9]对72项涉及氨甲环酸对死亡率影响的实验进行荟萃分析，结果显示，在应用氨甲环酸试验组，患者死亡人数少于安慰剂对照组（RR 0.61，95%CI 0.38～0.98；P=0.04），但当筛选仅限于充分隐蔽分组的试验（共28项）时，结果有相当大的不确定性（RR 0.67，95%CI 0.33～1.34；P=0.25）。因此不能说明氨甲环酸对死亡率的影响。
5讨论
大规模临床实验证实氨甲环酸可以明显降低术中和术后出血。根据手术的类型，止血效果可能有所不同。仅以术中失血量及术后失血量作为评价指标可能并不全面，很多实验同时测定了手术时间、凝血功能，从侧面反映氨甲环酸的疗效。Katharine等人[9]对129项实验的Meta分析结果指出，氨甲环酸可减少1/3的输血率（RR 0.62，95%CI 0.58～0.65；P<0.001），但目前没有证据表明，在不同类型的手术中，氨甲环酸对输血影响的相对效果也不同。已有的对血管事件和死亡率的实验研究表明，氨甲环酸与安慰剂之间没有显著的统计学差异，这可能提示氨甲环酸并不能增加血管事件的发生和死亡率。但因为没有专项的临床试验，氨甲环酸对血栓栓塞和死亡率的作用还未得到充分的评估，所以结果仍不明确。
由于血栓栓塞事件相对少见，以小样本试验研究可能无法评估氨甲环酸对血栓栓塞事件和死亡率的影响，且小规模试验的荟萃分析偏移较大。为此，有必要大规模临床随访围手术期使用氨甲环酸能否增加死亡率和血栓栓塞事件。
参考文献：
[1]陈琳琳，黄学锋，毛伟芳，等.氨甲环酸在结直肠癌根治术中止血效果的观察[J].现代实用医学，2007，（7）.
[2]杨红明，李兵，殷巍，等.氨甲环酸对减少肝切除术中出血的临床研究[J].华西医学.
[3]张彤.氨甲环酸在直肠癌手术中的应用[J].亚太传统医药，2010，（2）.
[4]Imai N， Dohmae Y， Suda K， Miyasaka D， Ito T， Endo N. Tranexamic acid for reduction of blood loss during total hip arthroplasty. J Arthroplasty.
[5]Baohui Yang， Haopeng Li*， Dong Wang， et al. Systematic Review and Meta-Analysis of PerioperativeIntravenous Tranexamic Acid Use in Spinal Surgery[J].PLoS One.
[6]Dell"Amore A， Caroli G， Nizar A， et al. Can topical application of tranexamic acid reduce blood loss in thoracic surgery？ A prospective randomized double blind investigation[J].Heart Lung Circ.
[7]Crescenti A， Borghi G， Bignami E， et al. Intraoperative use of tranexamic acid to reduce transfusion rate in patients undergoing radical retropubic prostatectomy： double blind， randomised， placebo controlled trial[J].BMJ.
[8]Kun Tae Ahn， Kazuo Yamanaka， Atsushi Iwakura， et al. Usefulness of Intraoperative Continuous Infusion of Tranexamic Acid during Emergency Surgery for Type A Acute Aortic Dissection[J].Ann Thorac Cardiovasc Surg.
[9]Katharine Ker， Edwards P， Perel P， et al.Effect of tranexamic acid on surgical bleeding： systematic review and cumulative meta-analysis[J].BMJ.
编辑/张燕