摘要 目的：系统评价斑蝥酸钠联合化疗治疗进展期胃癌的有效性和安全性。方法：计算机检索MEDLINE、Pubmed、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据库（WanFang），检索时间为各数据库建库至2016年9月，纳入斑蝥酸钠联合化疗治疗进展期胃癌的随机对照试验。按照Cochrane协作网的标准对纳入文献进行方法学质量评价，提取相关数据信息，RevMan5.3软件进行数据分析。结果：共纳入研究7项，450例患者，观察组231例，对照组219例。Meta分析显示，斑蝥酸钠可改善患者生命质量[RR=2.14，95%CI（1.55，2.96），P<0.00001]，减轻骨髓抑制[RR=0.69，95%CI（0.59，0.81），P<0.00001]，减轻恶心呕吐等消化道不良反应[RR=0.61，95%CI（0.52，0.72），P<0.00001]。但对于提高进展期胃癌患者的近期有效率无明显优势[RR=1.29，95%CI（0.99，1.66），P=0.06]。结论：目前研究表明斑蝥酸钠联合化疗可提高进展期胃癌患者的生命质量、减轻骨髓毒性、减轻恶心呕吐等不良反应。今后需开展更多高质量、大样本研究，为循证医学提供更可靠的证据。
关键词 斑蝥酸钠；化疗；进展期胃癌；随机对照试验；Meta分析
Abstract Objective：To evaluate the efficacy and safety of sodium cantharidate combined with chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer. Methods：MEDLINE， Pubmed， Cochrane library retrieval， Chinese biomedical literature database （CBM）， Chinese Journal Full-text Database （CNKI）， VIP Chinese PSTP （VIP） and Wanfang database （WanFang） were searched from their inception to September 2016 by computer， and the randomized controlled trails（RCTs） about sodium cantharidinate combined with chemotherapy for advanced gastric cancer were included. The methodological quality of the included studies were evaluated according to the criteria of Cochrane Handbook for Systematic Reviews of interventions， then the relevant data extracted， and RevMan5.3 software was used for data analysis. Results：Seven studies involving 450 participants were included， among which 231 participants took part in sodium cantharidate plus chemotherapy and 219 chemotherapy. The results of meta-analysis showed that sodium cantharidinate could improve the quality of life[RR=2.14，95%CI（1.55，2.96）， P<0.00001]， and decrease bone marrow suppression[RR=0.69，95%CI（0.59，0.81）， P<0.00001] and gastrointestinal side-effects[RR=0.61，95%CI（0.52，0.72）， P<0.00001].But had little advantage in improving patients′ recent effective rate.Conclusion：Recent studies suggest that treating the advanced grastric cancer with sodium cantharidinate could improve the quality of life， decrease bone marrow suppression and gastrointestinal side-effects. More hige quality and large sample studies are needed in the future to provide more reliable evidence for evidence-based medicine（EBM）.
Key Words Sodium cantharidate；Chemotherapy；Advanced grastric cancer；Randomized controlled trail； Meta-analysis
中圖分类号：R256.3文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.055
胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，在中医学中可归为“胃痛”“反胃”的范畴。根据世界卫生组织的数据显示，2012年我国胃癌的新发病例占全球胃癌新发病例的42.6%，胃癌死亡病例数32.5万，死亡率为21.9/10万[1]，且其发病率和死亡率仍呈现出不断上升的趋势。胃癌的早期症状不明显，诊断率较低，很多患者确诊时疾病已进展至中晚期，预后差。特别是晚期胃癌，5年生存率仅约为11.3%～22%[2]。化疗是中晚期胃癌的主要治疗手段，化疗方案包括FOLFOX，FORFIRI，CapeOX，卡培他滨等，但总体有效率低，中位生存期短，且化疗导致的恶心呕吐、骨髓抑制等不良反应使患者的耐受性和生命质量下降，影响了抗肿瘤治疗[3-4]。研究表明，中医药治疗胃癌有抑瘤、延长带瘤生存期以及提高生命质量等作用[3-7]。斑蝥酸钠是斑蝥素的半合成衍生物，单药或联合化疗药物治疗胃癌等恶性肿瘤有一定疗效[8]；其与维生素B6组成复方制剂斑蝥酸钠维生素B6注射液具有抗肿瘤作用，可提高免疫功能[9]。目前斑蝥酸钠联合化疗在晚期胃癌的临床治疗中有较多应用，但尚无相关系统评价，本研究应用Cochrane系统评价方法，搜集斑蝥酸钠联合化疗治疗中晚期胃癌的相关研究进行Meta分析，旨在为临床治疗提供用药参考和循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 文献检索 计算机检索MEDLINE、Pubmed、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据库（WanFang），检索时间为各数据库建库至2016年9月。中文数据库以“斑蝥酸钠”“艾易舒”“胃癌”为关键词进行检索，英文数据库检索“（Disodium cantharidinate or Aiyishu or cantharidin）and（Gastric cancer or gastric carcinoma or gastric neoplasm）”。
1.2 纳入标准
1.2.1 研究类型 纳入研究类型均为随机对照试验（Randomized Controlled Trails，RCT），文种限定为中文和英文。
1.2.2 研究对象 1）经病理/细胞学检查，证实为中晚期胃癌患者；2）年龄≥18岁，预期生存时间≥3个月；3）体力状况ECOG评分≤2分或Kamofsky评分≥60分；4）治疗前血常规、肝肾功能、心电图无明显异常，且无其他化疗禁忌证。排除：1）孕妇和哺乳期妇女；2）伴有其他原发性恶性肿瘤者。
1.2.3 干预措施 试验组为斑蝥酸钠（斑蝥酸钠注射液/斑蝥酸钠维生素B6注射液）联合化疗；对照组为单纯化疗。
1.2.4 质量评价标准 至少包括以下一项：1）近期疗效：根据WHO实体瘤疗效评定标准，分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD），疾病进展（PD），用（CR+PR）计算有效率；2）生命质量：以KPS评分标准进行评定，改善为治疗后KPS评分≥10分，下降为治疗后KPS评分减低≥10分，稳定为治疗后KPS评分增加/减少<10分；3）不良反应，按WHO抗癌药物毒性反应标准评价，包括骨髓抑制、恶心呕吐、腹泻、肝功能损伤等。方法质量学评价：采用Cochrane协作网推荐的方法对纳入文献进行方法学质量评价，评价内容包括：1）是否描述随机分配方法；2）是否采用盲法；3）随机分配方案的隐藏情况；4）结果报告是否完整；5）是否存在选择性报告。根据以上判断研究存偏倚情况，若以上均满足，则该研究存在偏倚的可能性最小（A），若其中一条或多条部分满足/不清楚，则该研究存在中等偏倚（B），若其中一条或多条不满足，则该研究存在高度偏倚（C）[10-11]。
1.3 排除标准 1）非随机对照试验；2）重复发表或抄袭文献；3）合并有其他用药的研究。
1.4 诊断标准 经病理/细胞学诊断为胃癌，临床病理分期为Ⅱ-Ⅳ期及根治术后复发转移者，即进展期胃癌。
1.5 资料提取 由2位研究者独立阅读文献摘要，查找符合要求的文献全文，按照纳入标准通过阅读全文最终确定纳入文献。交叉核对筛选信息，如有分歧交由第3方通过讨论解决。文献提取的主要资料包括：研究者姓名、发表日期、文献来源、疾病分期、干预措施（药物）、纳入研究病例数、结局指标。
1.6 统计分析 采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行统计分析，计数资料采用相对危险度（Relative Risk，RR）表示，并给出95%可信区间（95%CI），纳入文献间的异质性检验用χ2检验，不存在异质性的数据（P>0.1，I2<50%）时采用固定效应模型，若研究间存在异质性（P<0.1，I2>50%），采用随机效应模型，不能进行Meta分析的数据仅做描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果 检索流程图及筛选结果见
图1。最终纳入Meta分析的文献共7篇[12-18]，纳入患者450例。
2.2 纳入研究表 纳入研究的基本特征及方法学质量评价分别见表1、表2。
2.3 总有效率的Meta分析 根据WHO实体瘤疗效评定标准，用（CR+PR）计算总有效率，共有6项研究[13-18]（402例）对肿瘤近期疗效给予评价，异质性分析提示该6项研究之间具有同质性（P=0.63，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示试验组和对照组的近期有效率无统计学意义[RR=1.29，95%CI（0.99，1.66），P=0.06]。现有临床试验还不能证实斑蝥酸钠可以提高中晚期肿瘤患者的总有效率。见图2。
2.4 治愈例数的比较
2.4.1 生命质量改善（KPS评分） 我们认为化疗后KPS评分较化疗前提高10分以上为生命质量改善，有5项研究[13-17]（338例）报告了该项指标，其中张伟等[15]临床试验指出生命质量及KPS评分观察组优于对照组，故在此对4项临床研究（254例）進行Meta分析。异质性分析显示这些数据间具有较高的同质性（P=0.95，I2=0），用固定效应模型进行Meta分析。结果显示斑蝥酸钠可以使中晚期胃癌患者化疗后的生命质量得到改善，差异有统计学意义[RR=2.14，95%CI（1.55，2.96），P<0.00001]。见图3。
2.4.2 骨髓抑制情况 骨髓抑制是肿瘤化疗患者常见的不良反应之一，常表现为外周血红蛋白、血小板和白细胞的减少。纳入研究中共有6篇文献[12-14，16-18]（366例）报道了骨髓抑制情况，该6项研究具有较高的同质性（P=0.49，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，斑蝥酸钠可以减轻中晚期胃癌患者的骨髓毒性，差异有统计学意义[RR=0.69，95%CI（0.59，0.81），P<0.00001]。见图4。
2.4.3 恶心呕吐 化疗引起的恶心呕吐是常见的不良反应之一，加重了肿瘤患者的心理负担。共有5项研究[12-14，16，18]（308例）对化疗引起的恶心呕吐进行了分析，这些数据具有较高的同质性（P=0.41，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，斑蝥酸钠能减轻化疗引起的恶心呕吐等消化道不良反应，结果具有统计学意义[RR=0.61，95%CI（0.52，0.72），P<0.00001]。见图5。
3 讨论
胃癌是消化道常见的恶性肿瘤，病因包括饮食因素、幽门螺杆菌感染、癌前期病变以及基因遗传因素等[19]化疗是中晚期胃癌的主要治疗方法之一。对于晚期胃癌患者，治疗的目的除了控制肿瘤以外，改善患者的临床症状，提高生命质量，延长生存期也尤为重要，中药联合化疗治疗恶性肿瘤较单纯化疗可以明显改善患者的生命质量。
斑蝥是芫青科昆虫南方大斑蝥（大斑芫青）或黄黑小斑蝥（眼斑芫青）的干燥体，味辛，性温，有大毒，有破血逐瘀，攻毒散结等功效[20]，其中含有的斑蝥素是抗癌的有效成分，但毒性较大，对泌尿系统及消化系统都有一定的刺激作用。斑蝥酸钠（SCA）是斑蝥素的半合成衍生物，其毒性和刺激性较斑蝥素低，可以改善化疗中引起的临床症状[21]，动物实验还表明SCA可以明显抑制瘤组织中VEGF表达，调控Bcl-2基因的表达，阻止肿瘤血管生成，促进胃癌细胞凋亡以达到抗肿瘤作用[22-23]，临床常用斑蝥酸钠联合化疗治疗恶性肿瘤。另外，癌性疼痛是肿瘤晚期患者最常见的症状之一，有报道表明该药具有一定的止痛作用。通过Meta分析，斑蝥酸钠联合化疗治疗中晚期胃癌，可以提高化疗患者的生命质量[RR=2.14，95%CI（1.55，2.96），P<0.00001]，降低骨髓抑制程度[RR=0.69，95%CI（0.59，0.81），P<0.00001]，减少恶心呕吐等不良反应的发生[RR=0.61，95%CI（0.52，0.72），P<0.00001]，但在提高中晚期胃癌患者近期疗效方面差异无统计学意义[RR=1.29，95%CI（0.99，1.66），P=0.06]。
本研究对已发表的斑蝥酸钠联合化疗治疗中晚期胃癌的文献进行Meta分析，证实该药在中晚期胃癌的辅助化疗中的有效性和安全性。本系统评价尚存在以下不足：1）纳入的研究质量偏低，虽然都是随机对照试验，但是均未提及随机分配的方法及是否有分配隐藏，有选择性偏倚的可能性。2）纳入的7项研究未提及盲法，可能出现观察结果的偏倚。3）纳入研究中样本量偏少，研究的精确度不够高。4）各研究所采用的化疗方案和治疗周期不同，可能导致结果出现偏倚。
综上所述，斑蝥酸钠作为进展期胃癌化疗的辅助用药，可以提高患者的生命质量，减轻骨髓毒性、恶心呕吐等复发应的发生率，但对近期有效率的提高无明显改善。由于纳入研究的文献质量偏低、样本量偏小等，存在选择性偏倚和测量偏倚的可能性，今后需开展更多大样本、高质量的随机对照试验以为循证医学提供更加可靠的证据。
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