摘要：手足口病是肠道病毒引起的常见小儿急性传染病之一，致死率、致残率近几年居高不下，多发生于5岁以下婴幼儿，临床症状主要为发热和手足、口腔等部位的皮疹溃疡，重症患者可并发心肌炎、脑干脑炎、神经源性肺水肿等致命性并发症[1]。现将白介素（IL-6）、白介素（IL-10）肿瘤坏死因子（TNF-α）的水平变化与手足口病关系的研究进展做一综述。
关键词：手足口病传染病；肿瘤坏死因子（TNF-α）；白介素（IL-6）；白介素（IL-10）
手足口病是近年来一种致死率较高的疾病。任何外界病毒的入侵机体首先要经过免疫这道屏障，只有打破这道屏障才能致病，免疫功能薄弱、紊乱可能是主要治病原因，也可能是治疗重点。细胞因子是多种细胞所分泌的能调节细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等小分子多肽的统称，尤其是感染性疾病进程中，激活的单核细胞和巨噬细胞可以释放炎性细胞因子，其中包括IL-6、IL-10和TNF-α使得机体进行抗感染免疫反应[2]并随之发生复杂的免疫功能改变。现就肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素（IL-6）和白介素（IL-10）的水平变化与手足口病关系展开论述。
1 IL-6、IL-10与手足口病的关系
1.1 IL-6和IL-10的来源 白细胞介素是一种白细胞或免疫细胞间相互作用的淋巴因子。它在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。白细胞介素是由多种细胞产生的。IL-6主要由活化的T细胞和成纤维细胞产生，能促使B细胞成熟并与集落刺激因子协同，促进原始骨髓源性细胞的生长和分化，并增强自然杀伤细胞的裂解功能。淋巴细胞及单核细胞均可产生IL-6，有研究发现脑星形胶质细胞、下丘脑和垂体前叶也能自分泌诱导IL-6，TNF-α可刺激IL-6的分泌能力增加[3]。
IL-10最初发现是鼠的Th2细胞分泌的一种独特的细胞因子，后来发现B细胞、单核/巨噬细胞、角化细胞和多种肿瘤细胞以及人的Th1细胞均可分泌IL-10。
1.2 IL-6和IL-10在手足口病中发挥的生物学作用 IL-6为促炎因子，IL-10为抗炎因子。IL-6能够诱导巨噬细胞和内皮细胞产生多种炎性因子和趋化因子参与炎性反应[4]。它可以延缓中性粒细胞的凋亡，促进过氧化物的产生加剧创伤后的炎症反应；它的大量释放是一个危险信号。肠道病毒越过第一道黏膜屏障后首先通过PAMPs与巨噬细胞膜上TLRs结合，刺激其分泌，能透过血脑屏障促进下丘脑合成PGE2，与HFMA患儿高热不退密切相关而IL-6协同PGE2能促进Th0向Th17分化并分泌IL-17与IL-6可以共同促进骨髓内中性粒细胞的分化与向炎症部位聚集，使得重症HFMD患儿体内白细胞总数及中性粒细胞升高[5]，全身炎症反应早期患者可表达高水平促炎因子的同时也有抗炎因子IL-10等超高水平的表达[6]。
IL-10具有很强的抗炎及免疫抑制活性，可减少受体MHC-Ⅱ的表达；同时能抑制人的Th2细胞，导致细胞增生和炎症因子的产生减少[7]。IL-10由TH2细胞、B细胞和巨噬细胞分泌，能抑制T细胞、淋巴细胞和巨噬细胞释放前炎性细胞因子，有效下调前炎性反应，而且IL-10对细胞免疫应答产生负向调控作用，如果IL-10表达水平大幅度升高，机体免疫应答将趋于降低[8]。国内外研究发现HFMD患儿体内白细胞总数升高、高血糖、肿瘤坏死因子等升高，提示应激、全身炎症反应（SIRS）参与其发病过程，且患儿早期高热不退，重者多器官受损以神经、呼吸和心血管系统为主。
HFMD患儿发病急性期体内IL-6、IL-10等细胞因子分泌均显著增高，表明肠道病毒感染呼吸道、消化道黏膜后、引起了HFMD患儿体内广泛的免疫炎症反应[9]。高水平的前炎性因子IL-6能激活其他效应细胞，引起连锁反应及放大效应即瀑布效应引起，及多脏器功能障碍综合征（MODS）。IL-10是一种抗炎症因子，主要通过抑制单核巨噬细胞和中性粒细胞等产生促炎症因子和趋化因子，抑制IL-6、IL-10及TNF-α等炎症介质的释放，并可抑制抗原刺激的细胞免疫反应，延迟T、B淋巴细胞凋亡，增加反复的微生物侵袭的易感性。
2 TNF-α与手足口病的关系
2.1 TNF-α的来源 TNF-α是一种单核因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，脂多糖（LPS）是较强的刺激剂。IFN-γ、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞集落刺激生物因子（GM-CSF）对单核细胞/巨噬细胞产生TNF-α有刺激作用，而前列腺素E（PGE）则有抑制作用。前单核细胞系U937、前髓细胞系HL-60在佛波酯（PMA）刺激下可产生较高水平的TNF-α。此外，中性粒细胞、LAK、星状细胞、内皮细胞、平滑肌细胞亦可产生TNF-α。
2.2 TNF-α在手足口病发展过程中起到的作用 病毒进入机体，抗原诱导初始T细胞分化为辅助性T细胞（主要包括Th1、Th2等）及调节性T细胞，Th1细胞主要分泌TNF-等细胞因子，Th2细胞分泌IL-4等，主要诱导细胞免疫反应；协助B细胞产生抗体。TNF-α主要由单核吞噬细胞分泌，可直接启动炎性反应过程或通过刺激其他促炎症因子的大量释放间接启动炎性反应过程，它和IL-6同为促炎因子在细胞因子网络中起核心作用[10]。
3 总结
IL-6是一个潜在的促炎性因子，能引发机体强烈的炎性反应，如果不加控制，可导致严重的低血压、多器官功能障碍，甚至死亡。IL-10使机体产生代偿性抗炎反应综合征。血清TNF-α主要来自激活的单核细胞、巨噬细胞、细胞、细胞等，并且NK相互协调与促进，共同发挥作用。过量的炎性刺激也可引起一些特异性的细胞因子中的分子，如受体、抗炎因子等去下调宿主的炎性反应。IL-6、10和TNF-α等细胞因子相互影响及相互作用组成网络系统协同调节体内的炎性反应过程，共同参与手足口病的发病的炎性反应过程。
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编辑/翟辰万