【摘要】 肺炎支原体（MP）是小儿呼吸道感染的常见病原体之一。MP感染一般具有自限性，经大环内酯类抗生素治疗后多数预后良好。但近年来临床中难治性肺炎支原体肺炎（RMPP）发病率有所上升，部分患儿病情重，进展快，甚至出现一些严重的后遗症，该文就小儿难治性支原体肺炎发病机制及诊治进展作一综述。
【关键词】 肺炎支原体； 难治性； 发病机制； 诊治进展
Pathogenesis and Treatment Progress of Refractory Mycoplasma Pneumonia in Children/ZHOU Yue-hong，QIU Hai-yan.//Medical Innovation of China，2017，14（12）：145-148
【Abstract】 Mycoplasma pneumoniae（MP） is one of the common pathogens in children with respiratory tract infection.Generally self-limiting，MP infection is featured with good prognosis after the macrolide antibiotic treatment.However，in recent years，the incidence of refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia（RMPP） has increased in clinical，with some children suffered from severe disease，rapid progress，and even some serious sequelae，therefore，the pathogenesis and treatment progress of such refractory mycoplasma pneumonia are reviewed in the paper.
【Key words】 Mycoplasma pneumoniae； Refractory； Pathogenesis； Diagnosis and treatment progress
First-author’s address：Medical School of Ningbo University，Ningbo 315211，China；Ningbo Women and Children’s Hospital，Ningbo 315010，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.12.041
儿童社区获得性肺炎常见的病原体中含肺炎支原体[1]，其引起的肺炎支原体肺炎（Mycoplasmal pneumoniae pneumonia，MPP）的发病率有逐年递增的趋势，部分为难治性肺炎支原体肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP），对儿童生命产生严重威胁。目前国内关于难治性肺炎支原体肺炎的一致意见主要是：（1）使用大环内酯类抗生素正规治疗一周后，仍未见临床表现好转；（2）有严重的肺部损害或肺外并发症；（3）病程迁延不愈，常常>3～4周[2]。国外的研究多以日本学者Tamura等[3]提出的建议为准：患儿经大环内酯类抗生素正规治疗1周或以上，发热等临床表现无好转，并出现进行性加重的临床症状或影像学表现。由于RMPP不但可以引起严重的肺部病变，还可以导致严重的肺外损害，如肝功能损害、心肌炎、脑炎、皮疹、溶血性贫血、关节炎等，所以，临床工作的重点是提高对RMPP发病机制的认识、早期诊断和治疗RMPP。
1 RMPP的发病机制
国内外对于RMPP的发病机制尚无统一的标准，目前较为一致的观点是：对大环内酯类药物耐药，异常的免疫状态，合并有其他感染等诸因素导致了RMPP。
1.1 抗生素耐药因素 Yamada等[4]在美国的一项调查显示，只有8.2% MP感染者對大环内酯类抗生素耐药，而这种耐药现象在亚洲MP感染患儿中却普遍存在。另一项北京地区肺炎支原体对大环内酯类耐药情况的流行病学分析显示，北京地区耐药率明显高于欧美和亚洲其他国家，2009-2012年的耐药率高达90%以上，耐药率分别为：68.9%（2008年）、90.0%（2009年）、98.4%（2010年）、95.4%（2011年）和97.0%（2012年）。目前的研究表明主要是2063、2064、2067、2617靶位点的碱基突变导致了MP对大环内酯类抗生素耐药[5-6]。
1.2 异常的免疫系统因素 牛波等[7]发现细胞免疫和体液免疫共同参与了RMPP的进程，RMPP患儿常常存在较长时间的免疫紊乱现象，因此合理给予大环内酯类抗生素抗支原体治疗后，患儿临床表现仍无好转甚至进展。有研究表明在细胞因子介导的免疫应答中，MP感染可以打破人体正常的
Th1/Th2动态平衡状态，出现Th1型细胞因子介导的免疫应答受抑制而Th2型的免疫应答呈优势状态[8]。研究显示，RMPP患儿血清IgG和IgM高于MPP患儿[9]，血清IgE水平在MP感染患儿中明显高于正常儿，Th2型细胞因子介导的免疫反应增加，气道呈高反应性，从而导致感染诱发的喘息并使喘息加重[10]，气道的慢性炎症持续存在又加重病情，使病程延长，迁延不愈。严永东[11]经过对支原体患儿免疫功能的研究发现，RMPP患儿血中CD8+、CD19+升高，CD4+及CD4+/CD8+比值降低，CD3+、CD16+、CD56+减少。RMPP患儿存在高细胞因子血症，Esposito等[12]发现RMPP患儿血IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、一氧化氮、肿瘤坏死因子α和干扰素γ水平高于正常对照组，血清白细胞介素IL-2水平较对照组明显下降，大量的细胞因子与细胞膜上特异性受体结合，导致肺部组织破坏与损害。
1.3 混合感染因素 MP感染人体后，在上皮细胞表面附着，损伤气道纤毛上皮，导致纤毛数量的减少及纤毛结构的异常，纤毛的作用是清理气道，故气道清除功能下降，同时MP感染后，气道黏液分泌显著增加，细菌、病毒、真菌容易在气道内的分泌物附着繁殖，所以MP感染患儿容易合并其他病原体感染。据报道50%的RMPP患儿有合并其他病原体感染，其中最容易合并感染的细菌为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌，最常合并感染的病毒为呼吸道合胞病毒、腺病毒，其他容易混合感染的病原体有流感病毒、EB病毒、巨细胞病毒等[13]。
2 RMPP诊断
2.1 临床表现 RMPP患儿常见的临床表现为咳嗽、发热，发热多呈稽留热，体温常可在39～40 ℃或以上，咳嗽剧烈、常常无痰或有白色黏液痰，部分患儿有气促、胸痛、胸闷、呼吸困难等。大多患儿病情重、进展迅速，常存在严重的肺部损害如肺不张、胸腔积液、肺组织坏死等，还可出现肺外损害，如皮疹、关节痛、关节肿胀、血尿和/或蛋白尿、消化系统症状（腹泻、腹痛、呕吐、肝功能损害等）、心血管系统表现（心音低钝、心肌损害、心律不齐）、血液系统表现（溶血性贫血）、神经系统表现（头痛、抽搐）等，严重时可出现多脏器功能障碍，危及生命。
2.2 影像学表现 RMPP影像学多表现为大片或班片状的肺炎，可伴有胸腔积液，肺不张等，炎症可累及单侧或双侧肺部。
2.3 MP的实验室检查 肺炎支原体的血清学检测方法有冷凝集试验、补体结合试验（CFT）、被动颗粒凝集法、金标免疫斑点法、酶联免疫吸附试验（ELISA）等[14]。其中冷凝集试验、被动颗粒凝集法、酶联免疫吸附试验因其操作简单、方便在临床中使用广泛。MP的其他检测方法有肺炎支原体基因检测、肺炎支原体培养。临床工作中可取得患儿咽拭子、气道分泌物或肺泡灌洗液进行MP的分离和培养。目前国内外一致认为MP培养是诊断MP感染的金标准。
3 RMPP的治疗
3.1 抗生素治疗 临床中，作用于细胞壁的β内酰胺类抗生素主要对有细胞壁的病原体有效，但MP无细胞壁，故β内酰胺类抗生素对其无效，原则上通过干扰和抑制蛋白质合成而发挥作用的抗生素对MP有效，常用于儿童的干扰和抑制蛋白质合成的抗生素主要是大环内酯类抗生素，包括红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等，红霉素血药浓度高，组织浓度低，胃肠道反应明显，阿奇霉素组织浓度高，半衰期长，每日用药次数少，患者依从性好，是儿童抗MP治疗的首选药物[15]，常用剂量为10 mg/（kg·d），连用5 d。对于大于8岁的儿童，研究显示部分RMPP患儿经单一阿奇霉素治疗效果不佳，经联合应用利福平，多西环素后病情明显好转。一项对小鼠肺泡灌洗液MP及细胞因子水平的研究表明，MP感染的小鼠经替加环素治疗后，肺泡灌洗液细胞因子及MP载量下降，肺组织损伤减轻[16]，但该实验系动物实验，尚需临床试验进一步验证。对于存在混合感染的RMPP患儿在选择大环内酯类抗生素的同时宜联用其他抗感染药物以控制混合感染。
3.2 激素的应用 从1950年起，糖皮质激素被用于治疗儿童呼吸道疾病，通过全身或者局部的作用方式在临床中应用。RMPP患儿往往存在免疫反应过于强烈的情况，导致病情加重迅速，而糖皮质激素是目前公认的最有效的抗炎药物，不仅具有抗炎作用，还有抑制免疫反应和抗过敏等作用[17]。但目前应用糖皮质激素的最佳时机、剂量及疗程尚无统一的标准，期待进一步大样本、多中心研究。Lee等[18]研究中包括的15例RMPP患儿经正规使用大环内酯类抗生素无效，给予口服泼尼松龙，剂量为1 mg/（kg·d），3～7 d后减量，总疗程1周，应用泼尼松龙后24 h内，有14例患儿体温降至正常范围，治疗数日后，其他症状及肺部体征明显好转，缩短了病程。又有文献[19]建议，部分RMPP患儿存在对常规剂量激素治疗无效的情况，这部分患儿的激素用量可以增加，或给予抗凝治疗，如应用小剂量肝素，但如果存在混合感染情况，在上述治疗的同时需同时控制混合感染。Tamura等[3]对6例年龄为3～9岁、平均病程（10.2±2.8）d的RMPP患儿的研究中，采用了静脉激素冲击疗法，连续3 d使用甲泼尼龙针，剂量为30 mg/（kg·d），4～14 h后全部患儿体温降至正常，臨床表现及影像学得到明显改善，整个研究中，没有明显的不良反应出现。近些年来，在临床中随着对吸入糖皮质激素的研究，儿科的专家已经达成了共识：雾化吸入激素可以减轻气道炎症反应和气道高反应性，MP感染患儿存在气道炎症和气道高反应，在给予大环内酯类药物治疗基础上可同时给予雾化吸入激素[20-21]。
3.3 应用免疫增强剂 免疫功能紊乱现象在RMMP感染患儿中普遍存在。RMMP患儿病程长，恢复缓慢与免疫功能紊乱密切相关。免疫增强剂可提高机体免疫功能，如静脉丙种球蛋白。IgG是静脉丙种球蛋白中最主要成份，可与抗原结合，生成抗原-抗体复合物，同时它还可以抑制炎症因子和细胞因子的生成，中断免疫反应，使机体的损害减少，临床中可应用于免疫功能低下的感染者。亦有文献报道称，匹多莫德是近年来出现于临床中的免疫增强剂，它通过提高T细胞数量、增强NK细胞、CD4+、辅助性T淋巴细胞免疫功能等途径调节免疫功能，使免疫功能趋于正常，以便于肺部炎症的吸收，减少MPP的复发[11]。
3.4 纤维支气管镜治疗 气道黏液阻塞情况在RMPP患儿中较多见，严重者可出现支气管塑形，引起支气管通气不畅、阻塞、狭窄、肺不张。纤维支气管镜介入治疗可以解除气道阻塞并进行灌洗，改善肺通气及换气功能，已被越来越多的应用于临床中。文献[22-24]研究表明，对某些病程迁延的RMPP及MPP进行纤维支气管镜检查后，发现部份患儿存在黏液栓阻塞，部份患儿存在局部支气管塑型，给予支气管镜取出支气管塑型及黏液栓，病情好转，治疗效果良好。吴小磊等[25]对60例RMPP患儿行支气管镜介入治疗，结果显示，经支气管镜介入治疗的患儿病程缩短，治疗效果显著。陈璐等[26]对43例儿童难治性肺炎支原体肺炎进行纤维支气管镜治疗显示，对于RMPP患儿，给予纤维支气管镜介入治疗，可以观察病变部位，清理气道，控制感染，使肺通换气功能改善，效果显著，在临床中可以推广。
综上所述，儿童难治性肺炎支原体肺炎的发病主要与对大环内酯类抗生素耐药，免疫紊乱，混合感染等因素有关，诊断主要依靠临床表现及MP的检测，对于持续高热，影像学改变持续进展，大环内酯类抗生素治疗无效的患儿，需高度警惕RMPP，以便于早期发现，早期治疗。对于免疫炎症反应强烈患儿可用激素抑制炎症反应。对于支气管有痰栓或存在支气管塑性的患儿可行纤维支气管镜取痰栓及灌洗治疗，以期缩短病程，减少并发症及后遗症。
参考文献
[1]张冰，陈志敏.2000-2006年杭州市三岁以上儿童肺炎支原体肺炎临床特征变化趋势[J].中华儿科杂志，2010，48（7）：531-534.
[2]曹兰芳.儿童难治性肺炎支原体肺炎的诊治现状和进展[J].临床儿科杂志，2010，28（1）：94-97.
[3] Tamura A，Matsubara K，Tanaka T，et al.Methylprednisolone pulse therapy for refractory Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia in children[J].J Infect，2008，57（3）：223-228.
[4] Yamada M，Buller R，Bledsoe S，et al.Rising rates of macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae in the central United States[J].Pediatric Infectious Disease Journal，2012，31（4）：409-410.
[5] Pokkunuri I，Champney W S.Characteristics of a 50S ribosomal subunit precursor particle as a substrate for ermE methyltransferase activity and erythromycin binding in Staphylococcus aureus[J].Rna Biology，2007，4（3）：147-153.
[6]辛德莉，韩旭，糜祖煌，等.肺炎支原体对大环内酯类抗生素耐药性及耐药机制研究[J].中华检验医学杂志，2008，31（5）：543-546.
[7]牛波，池跃朋，帅金凤，等.儿童难治性肺炎支原体肺炎免疫机制探讨[J].中国医药导报，2016，13（6）：107-110.
[8]王俊，韩晓华，杨柏松，等.肺炎支原体肺炎患儿血清及诱导痰中白细胞介素-4及γ-干扰素的测定[J].中国实用儿科杂志，2005，20（9）：543-545.
[9]杨海军.小儿肺炎支原体肺炎85例临床分析[J].中国当代医药，2015，22（25）：93-96.
[10] Hassan J，Irwin F，Dooley S，et al.Mycoplasma pneumoniae，infection in a pediatric population：analysis of soluble immune markers as risk factors for asthma[J].Human Immunology，2008，69（12）：851-855.
[11]严永东.难治性肺炎支原体肺炎患儿免疫功能变化及匹多莫德的治疗作用[J].临床儿科杂志，2008，26（7）：570-572.
[12] Esposito S，Droghetti R，Bosis S，et al.Cytokine secretion in children with acute Mycoplasma pneumoniae infection and wheeze[J].Pediatric Pulmonology，2002，34（2）：122-127.
[13]田林瑞.重症肺炎支原体肺炎33 例临床分析[J].中国實用医刊，2013，40（1）：67-68.
[14]陈倩，王会中，郭燕菊，王茹.肺炎支原体实验室检测方法研究进展[J].现代生物医学进展，2014，14（16）：3181-3187.
[15] Michael H，Julia C，Nicky C，et al.British Thoracic Society guidelines for the management of community acquired pneumonia in children：update 2011[J].Thorax，2011，66（Suppl 2）：IV1-IV64.
[16] Salvatore C M，Techasaensiri C，Tagliabue C，et al.Tigecycline therapy significantly reduces the concentrations of inflammatory pulmonary cytokines and chemokines in a murine model of Mycoplasma pneumoniae pneumonia[J].Antimicrob Agents Chemother，2009，53（4）：1546-1551.
[17] Lu A，Wang L，Zhang X，et al.Combined treatment for child refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia with ciprofloxacin and glucocorticoid[J].Pediatr Pulmonol，2011，46（11）：1093-1097.
[18] Lee K Y，Lee H S，Hong J H，et al.Role of prednisolone treatment in severe mycoplasma pneumoniae pneumonia in children[J].Pediatr Pulmonol，2006，41（3）：263-268.
[19]陈莉莉，刘金荣，赵顺英，等.常规剂量甲泼尼龙治疗无效的儿童难治性肺炎支原体肺炎的临床特征和治疗探讨[J].中华儿科杂志，2014，52（3）：172-176.
[20]申昆玲，李云珠，李昌崇，等.糖皮质激素激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识[J].临床儿科杂志，2011，29（1）：86-91.
[21]申昆玲，邓力，李云珠，等.糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2014年修订版）[J].临床儿科杂志，2014，32（6）：504-511.
[22]焦安夏，饶小春，江沁波，等.迁延与非迁延性肺炎支原体肺炎患儿气道黏膜损害特点的对照研究[J].中国循证儿科杂志，2010，5（2）：111-115.
[23]焦安夏，马渝燕，饶小春，等.儿童肺炎支原体肺炎细菌性肺炎所致塑型性支气管炎15例临床分析[J].中国循证儿科杂志，2010，5（4）：294-298.
[24]左慧敏，刘秀云，江载芳.肺炎支原体肺炎患儿发生后遗症的危险因素研究[J].临床儿科杂志，2008，26（7）：566-569.
[25]吴小磊，张慧玉，田玲，等.电子支气管镜诊治儿童难治性肺炎支原体肺炎临床研究[J].中国实用儿科杂志，2015，30（3）：190-193.
[26]陈璐，孟燕妮，黄建宝，等.纤维支气管镜在儿童难治性肺炎支原体肺炎合并肺不张诊治中的应用[J].实用临床医药杂志，2015，19（23）：78-81.