概述：隐球菌性脑膜炎主要是由隐球菌属中的新生隐球菌侵犯中枢神经系统而引起的一种深部真菌病，约占隐球菌感染的800o，预后严重，死亡率高，即使经过正规治疗，死亡率仍高达25%～60%，治疗后的幸存者也常常留下严重的后遗症。这是一种较新型的脑膜炎感染类型，且误诊率较高，常被误诊为其他类型的脑膜炎而造成诊断延误甚至造成其他疾病的发生。
一、检测方法及优劣
鉴于隐球菌性脑膜炎误诊率高且易耽误治疗，在此介绍四种常用的检测方法
1：墨汁染成色法：墨汁染色法是个实验室最简单、方便且已展开的方法，墨汁染色法的阳性率和符合率最低，一方面，在发病早期隐球菌数量较少；另一方面，隐球菌主要集中在脑膜或脑室脉络丛肉芽肿细胞内，穿刺部位对检出率会有影响。如果穿刺脑脊液时混入血细胞，也会影响隐球菌的检出率。而且随着病程进展，大量抗真菌药物的使用，使治疗后的隐球菌出现退形变，有透明的荚膜，在高倍镜下不易看清或难以辨认。根据可靠资料，阳性率和符合率接近80%。故本方法不利于早期诊断。
2：真菌培养法一直是诊断隐球菌感染的金标准，本方法特异性高，一旦查出就可确诊，但其敏感性并没有PCR方法高。真菌培养法的培养时间是四种方法中最长的，平均需要73h，四种方法中最慢出报告的，因此不利于CM早期诊断。
3：乳胶凝集法的阳性率和符合率都接近90%，可作为早期诊断隐球菌感染非常好的方法。有文献报道，脑脊液做适当的稀释可以避免乳胶凝集法假阳性的产生。另外，风湿因子存在也可出现假阳性结果；在隐球菌感染早期，或者高滴度的前带影响等情况下，乳胶凝集法会出现假阴性结果。PCR方法检测脑脊液隐球菌的阳性率和符合率分别是100.00%和94.24%，在四种方法中阳性率最高，符合率仅次于乳胶凝集法，而且检测时间短，操作快速简便。
总结：墨汁染色法适合早期诊断；真菌培养法敏感性有限，报告时间长；抗乳胶凝集法的特异性和敏感性高，但容易出现假阳性；PCR法情况与抗乳胶凝集法类似。
二、新生隐球菌的流行病学
1894年，Sanfelice首先在桃汁中发现新生隐球菌，我国1940年首次报告。新生隐球菌在组织中呈圆形或椭圆形，直径（2～20μm）。HE染色阳性，胞壁外常有（3～5μm）的空隙（系荚膜外未着色之故）。PAS染色可见菌体荚膜均呈红色，菌体为宽厚透明的荚膜，荚膜比菌体大1～3倍，荚膜为致病性隐球菌的标志之一。新生隐球菌按血清学可分为A、B、C、D及AD5个血清型，包括3个变种：grubii变种（血清型A）；新生变种（血清型D、AD）；格特变种（血清型B、C）艾滋病患者合并隐球菌感染主要由新生变种、grubii变种引起。新生隐球菌广泛存在与土壤和鸽粪中，鸽粪是临床上最重要的传染源，中性、干燥的鸽粪利于本菌的生长，其他家禽类排泄物亦能分理出隐球菌，鸽类的迁徙可能有助于隐球菌感染的传播。我国新生隐球菌血清型分布以AD和A、D为主，A型最多见。新型隐球菌主要感染途径为吸入空气中的孢子，隐球菌孢子到达肺部可引起肺部感染，继而播散至中枢系统及全身，也可通过创伤性皮肤接种及消化道途径传播。
三、艾滋病合并隐球菌性脑膜炎的发病机制
HIV感染可促进隐球菌的散播及隐球菌性脑膜炎的发生。HIV病毒主要感染人类CD4+T淋巴细胞，特别是T辅助细胞，T辅助细胞包括Th1和Th2两个亚群。Th1类细胞主要介导细胞免疫；Th2类细胞主要促进体液免疫及抗体的产生。艾滋病患者体内Th1类细胞及细胞因子显著减少，这有助于隐球菌感染的播散，同时，HIV感染破坏了血脑屏障的结构和功能，有助于隐球菌的侵入及隐球菌脑膜炎的发生。
新生隐球菌具有是中枢神经系统感染的特性。荚膜多糖、尿素酶、丝氨酸蛋白酶、磷脂酶等隐球菌毒力因子在隐球菌性脑膜炎的发生中均发挥重要作用。
HIV与隐球菌感染之间有相互促进作用，HIV导致的机体免疫力缺陷有助于隐球菌感染，隐球菌也通过一定的机制促进HIV复制。
四、临床表现
1.只患有隐球菌性脑膜炎最常见者为发热，体温37.8℃～40.6℃为不规则发热；头痛恶心、呕吐，颈部有抵抗感者，脑膜刺激征，精神异常或意识障碍，抽搐，视力异常，颅神经受累。有可能有脑室扩张
2.艾滋病合并新生隐球菌脑波炎患者发病急骤，多呈现急性或亚急性起病，表现为发热、头痛、恶心、呕吐等，多伴颈项强直阳性。40%以上的患者有精神症状，如抑郁、淡漠、易激动、谵妄等，脑实质受累者，则可出现偏瘫、失语、癫痫发作、意识障碍、昏迷等症状，少数患者表现为颅内占位性病变。部分患者可累及脑神经，如视神经、听神经、面神经和动眼神经等。多数患者出现颅内压增高，导致患者视、听功能障碍，急性颅内高压可导致脑疝，患者可因脑疝而死亡。
五、治疗进展
1 真菌类药物治疗
1.1 多烯类药物
此种药物进入人体后可准确与真菌细胞膜上存在的麦角固醇结合、提升细胞膜通透性，是真菌内部成分外漏而死亡。两性霉素B类药物的有效成分仅在脑脊液中有较低浓度，部分患者对此种药物治疗没有反应，也有部分患者容易产生不良反应。近年来应用较多的两性霉素B脂质体有良好的抗真菌效果，且不容易诱发不良反应。此类药物以两性霉素B脂质体、两性霉素B胶态分散体和两性霉素B脂质体复合体最为常见，效果最佳，但成本较高。
1.1.1两性霉素B ⑴副作用：采用二性霉素B静脉滴注单用或合用5氟胞嘧啶治疗的8例患者，主要不良反应有发热头痛加剧、低血钾、肝损害各可恢复性视力下降，寒颤与肾损害各4例，胃肠道反应，腹部不适，肾功能受损
⑵疗效：但是，单用氟康
哇治疗隐球菌性脑膜炎效果似乎并不尽如人意，一组多中心试验川表明，单用氟康哇（200mg/d ）10周治疗艾滋病伴发的隐球菌性脑膜炎患者，CSF转阴率仅34%，而二性霉素B组转阴率为40%，而且二性霉素B似乎能更快使CSF转阴。
⑶用法：前期治疗采用二性霉素B间断鞘内注射与氟康唑静脉滴注合用，后期治疗应用氟康唑或伊曲康唑口服，这种效果最好且毒副作用较小
1.2 此类药物可对真菌核酸的产生形成抑制、影响真菌繁殖而达到治疗目的。其中的氟康唑使用后可快速在脑脊液中形成高浓度的有效成分，感染早期疗效甚佳。伊曲康唑理论疗效优于氟康唑，打此种药物使用后脑脊液有效成分偏低，疗效不及氟康唑。国外新推出的Pasaclnzole，Ravuconazole，Voriconazole等新兴三唑类药物均为光谱治疗药物，可有效控制深部及表皮真菌繁殖。有学者证实，新推出的Albaconazole疗效优于氟康唑。
1.3丙烯胺类药物
此类药物进入人体后可对角鲨烯环氧化酶产生抑制作用，导致真菌细胞膜发生破裂而最终死亡。其中的氟胞嘧啶口服使用便可快速形成适宜的浓度产生抑菌效果，但此药使用过后可产生耐药性，不建议单独用药。
2.药物治疗方案的选择
2.1 非HIV感染者
每日予以0.7～1.0mg/kg的两性霉素B+100mg/kg氟胞嘧啶治疗，连续6～10周。若为难治性隐脑，静滴两性霉素B联合鞘内静注，后者单次剂量为0.05～0.1mg，可逐渐增加剂量，最高1mg，鞘内用药每周2～3次，总量为15～20mg。
2.2 HIV感染者及免疫功能低下者
建议分期治疗，急性期予以0.7～1.0mg/（kg·d）、100～150mg/（kg·d）治疗；巩固期每日予以400mg伊曲康唑或氟康唑治疗；后期可每日使用200mg氟康唑维持治疗。
2.3 颅压控制
可使用白蛋白、呋塞米、甘露醇等脱水药物控制颅压。若检测到患者颅压升高幅度在2.4kPa之上，在脱水药物使用同时予以持续腰穿脑脊液引流，使颅压低于2kPa或降为原先水平的一半。
注意：肝硬化伴发隐球菌性脑膜炎
由于两性霉素B对肝有严重的损害作用，因此不宜做常规药物，而氟康唑的效果不明显，因此此类病人需根据详细的情况用药，以防病人因肝损伤而死亡
六、儿童隐球菌性脑膜炎早期诊断
儿童隐球菌性脑膜炎早期症状不典型，不同年龄段临床表现均有差异，因此，早期诊断主要依靠详细询问病史，包括密切接触史和高危因素史，周密的临床观察及对该病的高度警惕性。凡有鸽粪接触史及高危因素的患儿，当出现头痛、恶心、易激怒、嗜睡、反应迟钝、精神恍惚、行为异常和记忆力、判断力下降等应警惕。而较小的患儿表现为哭闹、尖叫，脑神经损害主要是视力模糊、复视和面部麻木，多数患者无发热或轻中度发热，也有表现为高热。大部分患者只有轻微的甚至没有颈项强直。视神经盘水肿约见1/3患者，脑神经麻痹发生率大约是1/5.。失明可见于疾病进展的患者，因隐球菌直接侵犯视神经通路、粘连性蛛网膜炎、脉络膜视网膜炎以及颅内压升高可直接损伤视神经。部分患者神经反应亢进，可引出踝阵挛或足底反射，也可见舞蹈症。除脑神经损伤外，早中期患者局灶的感觉和运动障碍非常少，症状消失后再发可能提示脑积水的存在。
七、误诊分析
隐球菌性脑膜炎及结核性脑膜炎患者的临床表现、脑脊液改变和头颅CT或MRI特点，结果提示两者在临床症状、脑脊液白细胞数、蛋白、氯化物、腺苷脱氨酶含量和头颅CT或MRI表现等方面差异无统计学意义（P>0.05），故容易将隐球菌性脑膜炎误诊为结核性脑膜炎。因此，临床考虑结核性脑膜炎，经正规抗结核治疗，期临床疗效及实验室检查化验指标好转不明显者，要警惕结核性脑膜炎并发新型隐球菌性脑膜炎，应及时做脑脊液墨汁染色，反复找新型隐球菌。
八、人体自身对抗免疫作用
1雷文知1等根据试验表明，隐球菌性脑膜炎患者在治疗前CD4 + T 细胞中Th9 细胞的比值与正常对照相比无统计学差异，但Th17 细胞的比值与健康对照相比明显下调，经过治疗后，Th9 和Th17 细胞的比值均明显升高，以Th17 的升高更为明显，且在治疗好转的患者中差异更大，而治疗无效的患者Th9 和Th17 细胞的比值在治疗前后均无统计学差异。我们推测，Th17 细胞介导的免疫通路对于隐球菌性脑膜炎患者有效清除隐球菌的感染起重要作用，而Th17 细胞的缺乏或者不应答是导致隐球菌性脑膜炎患者中隐球菌产生免疫逃逸的重要突破口。在小鼠实验中也发现IL-17A 缺陷小鼠具有较低的真菌清除能力。Th17 细胞在特定条件下也能大量分泌IL-9，正向调节Th9 细胞的产生。在体外培养中也发现，Th17 细胞的减少可能导致IL-9 和IL-9 受体的衰减。随着Th17 细胞比值的升高，Th9 细胞在治疗后的隐球菌性脑膜炎患者中比值也与健康对照相比有明显上调。
2.1 hFgl2蛋白能够表达于隐球菌性脑膜炎患者及健康对照组外周血单核细胞和中性粒细胞中，且表达程度相当。
2.2 hFgl2蛋白能够表达于隐球菌性脑膜炎脑脊液单核细胞和中性粒细胞中，且表达程度相当。
2.3 hFgl2蛋白在隐球菌性脑膜炎患者外周血中单核细胞和中性粒细胞的表达与在脑脊液单核细胞和中性粒细胞中的表达一致，其表达强度均随着病情的减轻而逐渐下降.
2.4隐球菌性脑膜炎患者hFgl2蛋白表达的强度与脑脊液隐球菌数成正相关。
九、隐球菌性脑膜炎应用腰椎置管鞘内注射治疗的护理
临床治疗隐球菌性脑膜炎疾病采用两性霉素B药物，但静脉注射两性霉素B药物副作用多且难以通过血脑屏障到达感染部位。治疗效果不明显。因此鞘内注射两性霉素B成为治疗隐球菌性脑膜炎疾病的重要方法，但反复腰穿实施鞘内注射给药量低，且操作复杂。所以采用了腰椎置管鞘内注射方式治疗隐球菌性脑膜炎基本，此为护理措施
护理措施
1及时更换敷料。患者穿刺治疗期间应及时更换敷料，一般情况下置管后24h
更换1次，第一次更换后每周更换3次。护理人员查房时应及时观察敷料，若发现敷料松动或潮湿，应立即更换。
2密切观察。鞘内注射两性霉索B后，护理人员应嘱咐患者去枕平卧4h一6h，密切观察患者的生命体征变化情况，观察患者有无头痛、呕吐等症状，密切注意穿刺部位是否出血、连接器是否出现漏液情况。
3预防并发症。经鞘内注射两性霉素B后，患者出现短暂性尿潴留，腰部会现轻度疼痛等症状，出现上述症状后可以通过局部敷热方法予以处理，在下次注射时应增加混合脑脊液的总量，注射时降低速度。
4实施心理护理。隐球菌性脑膜炎治疗时间较长，而且腰椎置管过程中患者会出现疼痛等症状，给患者的生活造成一定不便，患者多会出现焦虑、恐惧等心理，这就要求护理人员应加强对患者的心理护理.帮助患者树立战胜疾病的信心，向患者详细解释疾病的治疗情况，日常工作中多与患者沟通、交流，缓解患者的心理压力。
十、总结
隐球菌性脑膜炎为新型的脑膜炎，目前完全有效的治疗手段并不多，主要体现在切实有效的药物，一般早期患者治愈率较高，但早期诊断是目前临床上实施治疗的难题，行之有效的方法有四种，各有优缺点，而且早期症状与结核性脑膜炎过于类似，实验室诊断也未必可靠，给临床诊断造成了巨大的困难，今后的研究方向应会注重于早期的实验室检测和药物的研究较为妥当。
【参考文献】
[1]雷文知 桑军军 潘炜华 廖万清；隐球菌性脑膜炎患者外周血中Th9 和Th17细胞水平变化及意义