长期应用激素替代治疗ERT所带来的危险性相对增加天然的植物雌激素作为一种甾体激素以外的性激素替代物引起了人们的广泛关注。研究表明植物雌激素在改善围绝经期症状、降低血脂水平、防止骨质疏松、预防尿失禁等方面有着有益作用并且对于动脉粥样硬化、肾脏纤维化、肝纤维化有预防作用。由于其临床应用不良反应小相信其在疾病的防治方面有着更广阔的临床应用前景。现就植物雌激素与器官纤维化的研究进展综述如下。
慢性纤维化疾病的病因千差万别但发病机制却有本质上的相同之处。动脉粥样硬化的血管平滑肌细胞VSMC、心脏纤维化的心肌成纤维细胞C、肾小球硬化症的肾小球系膜细胞GMC、肝纤维化的肝星状细胞HSC这种类型细胞在结构和功能上有许多共同特性包括随着基质蛋白的沉积引起的细胞生物学的改变。
植物雌激素与动脉粥样硬化
动脉粥样硬化为大/中动脉内膜局限性增厚中膜平滑肌细胞迁移至内膜并大量增殖伴胶原、蛋白多糖等多种细胞外基质ECM分泌和积累其深部富含坏死组织碎片、细胞组分及脂质。研究证明动脉中膜平滑肌细胞向内膜下迁移及其表型改变进而大量增殖和形成肌源性泡沫细胞是动脉粥样硬化形成过程中的重要病理改变。平滑肌细胞在形态上有两种表型即收缩型和合成型。合成型细胞可增殖及分泌多种ECM如胶原和弹性蛋白。
植物雌激素与肾小球硬化/肾间质纤维化
各种原因引起的慢性肾脏疾病发展为终末期肾衰竭其实质是肾脏纤维化和硬化。近年研究揭示炎症细胞浸润、肾脏固有细胞在纤维化生长因子、细胞因子等作用下发生表型改变是肾脏纤维化的重要机制。系膜细胞是肾小球内平滑肌细胞它可以合成释放致炎症细胞因子、PDG。系膜细胞对损伤的反应是细胞增殖、发生表型改变并产生ECM。肾小球基质成分的改变反过来又可能影响系膜细胞进一步促使其增殖和转化。
有研究发现大豆异黄酮对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化有一定的抑制作用。在对照组梗阻肾中发现单侧输尿管梗阻大鼠术后5～天TGβ1mRNA的表达量维持在较高的水平同时伴随着梗阻肾肾间质纤维化程度逐渐加重两者相关性较显著。在本实验中给单侧输尿管梗阻大鼠喂食大豆异黄酮发现大豆异黄酮对TG-β1mRNA的表达具有一定的抑制作用。同时在本实验中还发现大豆异黄酮可在转录水平抑制TG-β1的表达进而延缓了肾间质纤维化的发展。其他实验证实大豆异黄酮抑制单侧输尿管梗阻大鼠梗阻肾肾间质细胞和成纤维细胞增生和分泌的作用进而延缓了肾小管-间质纤维化。
体外研究表明培养的肾小球系膜细胞GMC在压力或牵拉后会促进增殖和ECM产生并可导致肾小球硬化异黄酮和木脂体可通过抑制酪氨酸激酶途径抑制系膜细胞增殖从而减轻肾损害。
植物雌激素与肝纤维化
研究表明植物雌激素对预防心血管疾病、骨质疏松、乳腺癌、前列腺癌以及调节生殖功能等具有明显的作用。并且对于动脉粥样硬化、肾脏纤维化有防治作用。其作用机制是可以通过过抑制动脉粥样硬化时合成的动脉中膜平滑肌细胞以及肾脏纤维化时的细膜细胞来抑制器官纤维化同时植物雌激素的抗氧化作用也在其中发挥作用。由于纤维化发病的相似性推测植物雌激素也可能通过同样作用来对抗肝纤维化的形成。